Действие происходит в альтернативной реальности, где 12 апреля 2006 года в 14:33 произошёл второй взрыв на территории печально известной Чернобыльской атомной электростанции. Этот взрыв ознаменовал появление так называемой «Зоны» — места, внутри которого появляются разнообразные аномальные явления, например, разнонаправленные гравитационные потоки силой более 100 g. Сама история второго взрыва на бывшей ЧАЭС окутана мраком, и, желая расследовать эту ситуацию, правительство Украины посылает в Чернобыль войска. Однако эта операция закончилась провалом, территория Зоны была ограждена, на главных точках подхода были построены блокпосты. Зона стала крайне охраняемым объектом.
Спустя некоторое время с территории Зоны начинает приходить информация о мутировавших животных, о продуктах аномалий — так называемых артефактах («хабаре»), которые в прошлом являлись привычными предметами. Попадая в аномалию, предметы приобретают уникальные свойства, например, если человек или животное попадают в аномалию «Карусель», из их тел могут получиться артефакты «Кровь Камня», «Ломоть Мяса» или «Душа» (поднимают у людей уровень регенерации клеток).
Сорвиголовы, желая быстро заработать, начали проникать на территорию Зоны, дабы добыть ценный артефакт и продать его учёным. Таких людей прозвали сталкерами.